Doktor Gregory House ma kiepskie podejście do pacjentów. Najchętniej nie miałby go wcale - nie lubi rozmawiać z pacjentami i unika tego za wszelką cenę. Jest leniwy, brutalnie szczery, niegrzeczny i uzależniony od środków przeciwbólowych. Dr House jest równocześnie znakomitym, światowej klasy diagnostą. Jego niekonwencjonalne podejście, bezbłędny instynkt i potrzeba rozwiązywania najbardziej skomplikowanych zagadek medycznych sprawia, że skierowane do niego zostają przypadki, z którymi inni lekarze nie mogą sobie poradzić. Do pomocy Dr House dobrał sobie grupę młodych lekarzy: neurologa Erica Foremana, immunologa Allison Cameron i internistę Roberta Chase'a, którym potrafi zlecic tak niekonwencjonalne zadania, jak nielegalne przeszukanie domu pacjenta.